Opracował Fryderyk Prochaczek

Innowacyjna metoda leczenia zaburzeń lipidowych lekiem Inklisiran.

Prywatna Klinika Kardiologii CARDIOTEST od 2021 roku oferuje swoim pacjentom dostęp do najnowocześniejszego narzędzia w leczeniu opornej hipercholesterolemii szczególnie u chorych ekstremalnie wysokiego, bardzo wysokiego i wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Co powoduje że wysoki poziom cholesterolu jest szkodliwy?

Cholesterol jest substancją tłuszczową znajdującą się w naszej krwi. Cholesterol jest niezbędny do normalnego funkcjonowania naszego organizmu, gdyż potrzebny jest do budowy błon komórkowych, hormonów (np. kortyzol, testosteron) i witaminy D.

Kiedy jednak poziom cholesterolu jest wysoki (hyperlipidemia), powstają w naszych naczyniach krwionośnych płytki miażdżycowe, które utrudniają przepływ krwi do narządów, co zwiększa ryzyko powstania w organizmie zakrzepu.

Główny źródłem cholesterolu jest jego synteza w komórkach watrobowych (około 85%). Pozostałe 15% wnika do krwi z przewodu pokarmowego. Uważa się, że ilość produkowanego i wchłanianego w ciągu doby cholesterolu dwukrotnie przekracza potrzeby organizmu.

Dla pacjentów z wysokim poziomem cholesterolu lekarze powszechnie przepisują statyny, które działają przez hamowanie aktywności enzymu (HMG-CoA). Robią to od dziesięcioleci. Ale u wielu osób statyny nie pozwalają osiągnąć docelowego terapeutycznego poziomu LDL lub nie są tolerowane. Obecnie na horyzoncie pojawiło się ekscytujące, obiecujące leczenie hiperlipidemii inhibitorami PCSK9.

Podstawy naukowe

Prowadzone badania wykazały, że w zarządzaniu dużą ilością cholesterolu organizm posługuje się naturalnym mechanizmem dostosowującym poziom cholesterolu do aktualnych potrzeb.

Podstawowymi elementem tej regulacji są: białko PCSK9 i receptory na powierzchni komórki wąrobowej przeznaczone do wychwytywania cząsteczek LDL.

Działanie białka PCSK9 odbywa się głównie w komórkach wątrobowych, natomiast w jelitach, nerkach i mózgu proces ten jest mniej nasilony .

Receptory na powierzchni komórki wątrobwej wychwytują cząsteczki LDL cholesterolu i przekazują je do lizosomów w cytoplazmie, w których następuje ich degradacja.

Synteza białka PCSK-9 odbywa się wewnątrz komórki wątrobowej w oparciu o informacje genetyczną pochodzącą z jądra komórkowego a zapisaną w siRNA. Receptory wychwytujące cząsteczki LDL powstają w aparacie Golgiego komórki wątrobowej i są transportowane na powierzchnię komórki.

W przypadku potrzeby zwiększenia poziomu cholesterolu wzrasta produkcja PCSK 9, które to białko zarówno w cytoplazmie jak i na powierzchni komórki wątrobowej blokuje receptory wychwytujące cząsteczki LD. Prowadzi to do zmniejszenia ilości receptorów, zwolnienia recyklingu LDL w lizosomach. Konsekwencją tej regulacji jest wzrost poziomu złego cholesterolu.

Regulacja w kierunku obniżenia poziomu LDL odbywa się przez uzyskanie zmniejszenie produkcji PCSK-9. Zmniejszenie produkcji PCSK-9 prowadzi do zwiększenia produkcji nowych receptorów wychwytujących cząsteczeki LDL. Konsekwencją przedstawionej regulacji jest zwiększony wychwyt cząsteczek LDL, skutkujący obniżeniem poziomu LDL we krwi.

Odkryty mechanizm regulacji poziomu LDL, otworzył drogę do stworzenia nowych leków ingerujących w ten mechanizm. Stworzono lek evolocumab (Repatha) zawierający przeciwciała monoklonalne unieczynniające białko PCSK-9. Lek podaje się podskórnie raz lub 2 razy w miesiącu. Uzyskano satysfakcjonującą skuteczność w obniżaniu poziomu cholesterolu, co pozwoliło medycynie faktów, zakwalifikować evolocumab do leków zalecanych w leczeni różnych postaci hiperlipiemii.

Do działań niepożądanych leku evolocumab należą: objawy przeziębienia, mdłości, bóle pleców, zmiany w miejscu wstrzyknięcia a wyjątkowo obrzęk naczynio-skurczowy. Za przyczynę tych objawów uważa się wzrost cytokin prozapalnych.

Zupełnie odmienne podejście do sposobu regulacyjnego zmniejszenia poziomu białka PCSK-9 stanowi inclisiran (Inklisiran) opracowany przez firmę Novartis.

Jak działa Inklisiran?

Inklisiran zawiera inklisiran, który jest dwuniciowym, małym interferującym kwasem rybonukleinowym (ang. small interfering ribonucleic acid, siRNA).

Inklisiran jest inhibitorem białka PCSK 9, to znaczy, że hamuje powstawanie tego białka w wątrobie.

W rezultacie stosowania Inklisiranu maleje poziom białka PCSK 9, a to prowadzi do zwiekszenia ilości receptorów wychwytujących zły cholesterol, co skutkuje obniżeniem poziomu cholesterolu LDL we krwi.

Lek jest podawany drogą podskórną. Po pierwszym wstrzyknięciu leku, kolejna dawka jest podawana po 3 miesiącach a następne, przewlekle, co 6 miesięcy.

Sukces badań klinicznych

Dwa badania fazy 3 Inclisiranuinhibitora PCSK9 (ORION 10, 11), wykazały, że lek ten obniża poziom LDL średnio o 54,1% w porównaniu z placebo.

Badania wykazały również istotną dla pacjenta i lekarza informację, że lek wolny jest od działań ubocznych, w tym od ryzyka zwiększenia cytokin prozapalnych.

Obecnie wiadomo że, leki obniżające poziom białka PCSK9 (evolocumab, inclisiran), nie tylko obniżają poziom LDL ("złego cholesterolu"), ale także zmniejszają liczbę udarów i zawałów serca u pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego.

Warto podkreślić iż Lek Inklisiran pojawił się w momenie w którym badania kliniczne jednoznacznie wskazują, że wraz z zmniejszaniem się poziomu cholesterolu, ma miejsce zmniejszanie się ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego. Obecnie istnieje uzasadnione przekonanie, że im szybciej rozpoczniemy terapię obniżania cholesterolu tym lepiej, im niższy poziom osiągniemy tym lepiej, oraz im dłużej bedzie się utrzymywał niski poziom tym lepiej. Wszystko wskazuje więc na to, że dzięki Inklisiran można będzie osiągnąć wszystkie te 3 cele, w sposób bezpieczny.

Według specjalisty medycyny sercowo-naczyniowej i lipidów Roberta D. Brooka, leczenie hiperlipidemii lekiem Inklisiran stanowi znaczący postęp w świecie leczenia hiperlipidemii.

Dla kogo innowacyjna terapia?

Terapia lekiem Inklisiran jest optymalną opcją leczenia dla osób:

• u których dieta, stosowanie statyny i ezetymibu nie zapewnia osiągnięcia terapeutycznego poziomu lipidów
• u których stwierdzono nietolerancję statyn
• mających obawy przed statynami
• majacych kłopoty z regularnym przyjmowaniem leków.

Cardiotest

W Poradni Kardiologicznej Cardiotest, jako pierwsi w Polsce wdrożyliśmy tą niezwykle innowacyjną metodę leczenia zaburzeń lipidowych, gdyż Inklisiran jest lekiem niezwykle skutecznym i wolnym od istotnych działań ubocznych.

Istotna skuteczność to około 54% obniżenie wartości cholesterolu, a obniżenie na tym poziomie utrzymuje się stabilnie w całym roku. Efekt ten uzyskuje się za pomocą wykonywanych co 6 miesięcy, a więc dwa razy w roku, wstrzyknięć podskórnych.

Metoda zapewnia pełną współpracę pacjenta, gdyż podskórnie podawanie leku wykonuje kardiolog prowadzący pacjenta, lub pod jego kontrolą pielęgniarka.

W naszej poradni 3 pacjentów otrzymało pierwszą dawką leku Lequio.

Pierwszy pacjent P.L lat 62, z chorobą nadciśnieniową z zajęciem serca, z hiperlipidemią, chorobą wieńcową, zmianami miażdżycowymi w tętnicach szyjnych i nasilonych w tętnicach mózgowych, z otyłością i z nie alkoholowym, tłuszczowym uszkodzeniem wątroby.

Pacjent tolerował jedynie małe dawki atorvasterolu. Przy wyższych dawkach - 40 mg, odczuwał nasilone bóle mięśniowe z nadmiernymi wzrostami CK (kinaza kreatyniny) a przy niższych (20 mg) występowały okresowe bóle brzucha, z wzrostem ALAT. Przedstawione powody uniemożliwiały uzyskanie wyznaczonego celu terapeutycznego cholesterolu LDL, ustalonego na poziomie poniżej 70 mg%. Poziom LDL wahał się pomiędzy 123 a 170 mg%.

• Lek Inklisiran 284 mg został podany podskórnie, do fałdu brzusznego, w dniu 07.10.2021 roku.
  
• Ponowne podanie leku zostało zaplanowane na dzień 28.01.2022 r.
• Zlecono kontrolny lipidogram, ALAT, kreatyninę, GFR, glukozę i HGBa1c.

Drugi pacjent W.S lat 76, z nadciśnieniem tętniczym z zajęciem serca, miażdżycą tętnic szyjnych i aorty piersiowej, hiperlipidemią, z przebytym w przeszłości zapaleniem mięśnia sercowego i niealkoholowym, tłuszczowym uszkodzeniem wątroby. Pacjent tolerował okresowo, jedynie bardzo małe dawki rosuvastatyny (2,5-5mg). Powodem przerywania terapii, z zamianą na Armolipid lub Berimal Forte, były każdorazowo bóle brzucha, połączone z wzrostem poziomu ALAT. Terapia nie realizowała zaplanowanego poziomy LDL poniżej 70 mg%.

• Lek Inklisiran 284 mg został podany podskórnie, do fałdu brzusznego w dniu 04.11.2021 roku.
  
• Ponowne podanie leku zostało zaplanowane na dzień 04.02.2022 r.
• Zlecono kontrolny lipidogram, ALAT, kreatyninę, GFR, glukozę i HGBa1c.

Trzeci pacjent S.H. lat 68 z miażdżycą tętnic szyjnych, która doprowadziła do niewielkich zawałów mózgu, z nadciśnieniem tętniczym 2/3 z zajęciem serca, hiperlipidemią, cukrzycą typ 2 i z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji nerek.

• Terapia nie realizowała zaplanowanego poziomu LDL, poniżej 50 mg%.
• Informacja od rodziny wskazywała na okresy pomijania leków.
• Przy nadzorze zażywania leku Ezehron Duo 20/10, najniższy, uzyskany jednorazowo poziom LDL wyniósł 76 mg%.
• Lek Inklisiran 284 mg został podany podskórnie, do fałdu brzusznego, w dniu 23.11.2021 roku.
  
• Ponowne podanie leku zostało zaplanowane na dzień 11.02.2022 r.
• Zlecono kontrolny lipidogram, ALAT, kreatyninę, GFR, glukozę i HGBa1c.

U wszystkich trzech pacjentów powodem zastosowania leku Inklisiran, był brak możliwości uzyskania stabilnego, terapeutycznego poziomu LDL cholesterolu.

Kontrolne wizyty po 3 miesiącach zaplanowane są na 28.01, 04.2. I 11.02.2021 r. Przedmiotem kontroli po 3 miesiącach będzie sprawdzenie lipidogramu (TC, LDL, HDL, nHDL, Tg) i obliczenie procentowego spadku w stosunku do wartości wyjściowych a także określenie czy pacjenci dzięki Lequio osiągnęli terapeutyczny poziom LDL cholesterolu. Zaplanowano kontrolę funkcji nerek (GFR, kreatynina) wątroby: poziom białka, ALAT, metabolizmu mięśni lokomocyjnych: (CK-kinaza kreatyniny) i gospodarki węglowodanowej: glukoza, HGBA1C.

Rycina 1. Molekularny mechanizm działania inhibitorów PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) (zmodyfikowano wg [9]); LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości

Naturalna regulacja zmniejszająca poziom LDL (wychwytywanie cząsteczek LDL przez komórkę wątrobową): W prawej części komórki wątrobowej, od góry, w środkowej części widoczny receptor z uchwyconą żółtego koloru cząsteczką LDL. Receptor z cząsteczką wędruje do lizosomu (strzałki), gdzie ulega degradacji. Naturalna regulacja zwiększająca poziom LDL: W górnej prawej części komórki wątrobowej widoczny receptor czekający na cząsteczkę LDL, a nieco wyżej receptor w otoczeniu białek PCSK 9, z których jedna połączyła się z receptorem, co spowodowało zablokowanie i wciągnięcie receptora (strzałki) do lizosomu, celem jego degradacji.

Regulacja zmniejszająca poziom LDL wywołana inklisiranem: W lewej dolnej części komórki wątrobowej aparat Golgiego produkujący zarówno nowe receptory jak i białko PCSK-9 . Nowe receptory są transportowane w górną część komórki wątrobowej i lokowane na jej powierzchni. Białko PCSK-9 wychodzi poza komórkę, gdzie już na nie czeka dwuniciowy inklisiran (Inklisiran), blokujący jej działanie. Efektem ich działania jest stale duża ilość receptorów wychwytujących cząsteczki LDL i w efekcie niskie poziomy LDL we krwi.